En 1962, un vigile italo-américain nommé Tony Lip est engagé comme chauffeur pour le Dr. Don Shirley, un célèbre pianiste de jazz qui part en tournée dans le sud conservateur des Etats-Unis. Afin de rendre le voyage plus agréable et surtout moins dangereux, Don demande à Tony de suivre les recommandations du Negro Motorist Green Book , un guide touristique destiné aux Afro-Américains et publié annuellement de 1936 à 1966 par Victor H. Green dans le contexte de la ségrégation raciale aux États-Unis. Confrontés au racisme, au danger mais également à une forme d'humanité et de tolérance inattendues, Don et Tony se lieront d'une amitié profonde et ouvriront les yeux sur le monde qui les entoure.